Οξινδολικά αντιαγγειογενετικά μόρια και κυτταροτοξικότητα του προφαρμάκου της σουνιτινίμπης SAP-S-S-Py
Ο καρκίνος είναι ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα υγείας στον σύγχρονο κόσμο. Η εμφάνιση του καρκίνου προκαλείται από τον ανεξέλεγκτο και συνεχή πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, αφού αυτά δεν αποκρίνονται αποτελεσματικά στα σήματα που ελέγχουν τη συμπεριφορά των φυσιολογικών κυττάρων. Γι΄ αυτό τα καρκινικά κύτταρα εξαπλώνονται τελικά σε όλο το σώμα, προσβάλλοντας φυσιολογικούς ιστούς και όργανα. Μια από τις στρατηγικές αντιμετώπισης του καρκίνου έχει ως στόχο την διακοπή παροχέτευσης αίματος στα καρκινικά κύτταρα διακόπτοντας έτσι την ανάπτυξης τους. Ένα τέτοιο φάρμακο είναι το Sunitinib. Ωστόσο λόγω αυξημένης τοξικότητας και διάφορων παρενεργειών η χρήση του είναι περιορισμένη. Για να μειωθεί η τοξικότητα του Sunitinib και να αυξηθεί η χρήση του απαιτείται η στοχευμένη μεταφορά του φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα.
Για το λόγο αυτό διάφορες προσεγγίσεις έχουν αναφερθεί για την στοχευμένη μεταφορά του φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα μέσω στοχευτικών συζευγμάτων. Επειδή το Sunitinib δε δίνει άμεση πρόσβαση σε στοχευτικά συζεύγματα αυτού του τύπου λόγω έλλειψης λειτουργικών ομάδων στο μέρος του μορίου που εκτίθεται στο μέτωπο του διαλύτη, σχεδιάσθηκε και συντέθηκε ένα νέο ανάλογο του Sunitinib το οποίο ονομάστηκε SAP.
Το μόριο αυτό σχεδιάσθηκε έτσι ώστε να διατηρηθεί η ισχύς του Sunitinib αλλά με αρκετά πλεοντεκτήματα σε σχέση με το αρχικό μόριο, καθώς μετά από αξιολόγηση και σύγκριση βρέθηκε ότι εμφανίζει βελτιωμένες φαρμακοκινητικές παραμέτρους, καθώς και μεγαλύτερη πολική επιφάνεια, χαμηλότερη αιματοτοξικότητα, αναστέλλει περισσότερους υποδοχείς με δράση κινάσης τυροσίνης, αναστέλλει το πρωτοογκογονίδιο του RET, εμφανίζει μειωμένους καρκινικούς δείκτες Κi-67 και CD31, καθώς και καλύτερη διαλυτότητα αλλά φέρει και τη σημαντική θέση σύζευξης που του προσφέρει η εισαγωγή του πιπεραζινικού δακτυλίου, γεγονός που καθιστά το νέο πλέον ανάλογο καταλληλότερο για συζεύξεις είτε με στοχευτικά πεπτίδια είτε με άλλες χημικές ομάδες.
Στην παρούσα διπλωματική εργασία εστιάσαμε στη μελέτη της κυτταροτοξικότητας των οξινδολικών αντιαγγεογενετικών μορίων του προφαρμάκου της σουνιτινίμπης του SAP και πιο συγκεκριμένα του SAP-S-S-Py και SAP.HCL για πιο αποτελεσματική και στοχευμένη δράση ενάντια στα καρκινικά κύτταρα και όγκους που υπερεκφράζονται από διάφορους υποδοχείς τυροσινικής κινάσης. Τα αποτελέσματα που λάβαμε ήταν ενθαρρυντικά από τα οποία προέκυψε ότι το SAP.HCL σε επίπεδο τοξικότητας ήταν πιο αποτελεσματικό σε σχέση με το SAP-S-S-Py. Τέτοιου τύπου λοιπόν στοχευτικά συζεύγματα θα μπορούσαν να αποτελέσουν μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για μελλοντικές μελέτες για την καλύτερη αντιμετώπιση ποικίλων μορφών καρκίνου.